A madárinfluenza vírusok és a 21. századi influenza világjárvány

Dr. Berencsi György

Összefoglalás

A természetben az „A” influenza vírus típusnak van a legtöbb altípusa. Az altípusokat a haemagglutinin (H) és a neuraminidáze (N) felszíni fehérjék antigén tulajdonságai alapján határozzák meg. A madárvilág influenza vírusaiban valamennyi H és N gén előfordul. Ezek a vírusok a rájuk jellemző, - kemelkedően magas, - mutációs ráta miatt folyamatosan változtatják antigén tulajdonságaikat, ami időnként azt eredményezi, hogy a vírusok képesek lesznek gazdaváltásra.

A gazdaváltás egyik feltétele, hogy a „H” fehérje eltérő neuraminsav glikozidos kötésekkel rendelkező glikoproteidekre tudjon kötődni. Ilyenkor fordul elő, hogy egy emlőst két vírus altípus egyszerre fertőz meg, ami génkicserélődésre vezet, és új világjárványt okozó vírustörzs tud kialakulni. A génkicserélődés azért lehetséges, mert a vírusok fehérjéit RNS-szegmensek kódolják. A génkicserélődést REASSZORTÁCIÓ JELENSÉGÉNEK nevezik.

A madárinfluenza vírusok a természetben

Az influenza vírusok burokfehérjéi közül legnagyobb mennyiségben a haemagglutinin (H) és a neuraminidáz (N) fordul elő a vírusok felszínén. A vírusok taxonomiai megjelölése is ezeknek a segítségével történik. Influenza A/H5N1/Hong Kong/1999 a törzsek pontos megjelölése. Az elmúlt 30 év kutatásai kimutatták, hogy a madárvilágban a természetben eddig megtalált valamennyi haemagglutinin (H1-16) és valamennyi neuraminidáz megtalálható (N1-9). A haemagglutininek és neuraminidázok előfordulását a különböző fajokban az I. táblázat foglalja össze.

I. Táblázat:
Az influenza vírusok előfordulása különböző madár és emlősfajokban

Tekintettel arra, hogy a madarakban az influenza vírusfertőzés kórfejlődése teljesen eltér az emlősöktől, a járványtani sajátosságaik is lényegesen különböznek. A fő különbség az, hogy a vírusok a bélcsatornában is szaporodnak, ezért a fő fertőző forrás a madarak széklete.

A madárinfluenza vírusokat a vándormadarak az egész világon elterjesztik

A madárinfluenza vírustörzseknek két alapvető csoportja van a megbetegítő képesség figyelembe vételével. Vannak alacsony kórokozó képességgel rendelkező u.n. low pathogenicity avian influenza törzsek (LPAI) valamint high pathogenicity avian influenza törzsek (HPAI). Ezeknek a molekuláris magyarázatát a haemagglutinin fehérjében megjelenő többlet bázikus aminosavak eredményezik, amelyek a vírusérést meggyorsítják (1, 2). Azok a madarak, amelyeket LPAI vírusok fertőztek meg, képesek a fél bolygót átrepülni, mert nem betegek. Ezek többnyire vízi madarak. Amennyiben átadják a fertőzést házi szárnyasoknak, akkor kialakulnak a HPAI vírusok és az állományban akár 90 %-os pusztulást is okozhatnak. Egyes madárfajok (gyöngytyúk, pulyka) sokkal fogékonyabbak a megbetegedés iránt (Pálfy Vilmos személyes közlés). Az Európai Unió ezért ezeket mint sentinel állatokat javasolja a tenyészetben megjelenő, még észrevétlen fertőzés kimutatására.

A vándormadarak útvonalait az 1. ábra foglalja össze.

A FAO az interneten közzé tette a vándormadarak útvonalait a világban. A pontok és a sötét földrajzi területek azt mutatják, hogy a H5N1 madárvírus hol okozott már kisebb-nagyobb baromfipusztulást.

1. ábra

Az influenza világjárványok kialakulása

Amióta az influenza vírusokat felfedezték 1890-ben (H3N8), 1918-ban (H1N1), 1957-ben (H2N2) és 1968-ban (H3N2) mutatták ki világjárványok kialakulását. Az influenza „A” vírusok genetikai anyaga 8 negativ szálú RNS-ből áll. A haemagglutinint a 4. a neuraminidázt a 6. szegmens kódolja. Amennyiben két altípus véletlenül egyszerre fertőz meg egy emlőst, akkor a géncsere bekövetkezhetik, és egy teljesen új haemagglutinin és egy másik neuraminidáz jelenik meg a kevert (reasszortáns) vírus felszínén, ami az adott fajt, jelen esetben az embert, teljesen fogékonnyá teszi a vírus járványos terjedése iránt. Pandémiák az állatvilágban is kialakulhatnak (I. táblázat), mert vízi emlősökben, lovakban, és sertésekben is észleltek már világjárványt.

Ezt a „teljes” felszíni antigén változást „antigén shift-nek” nevezik (2. 3). A pandémiás vírustörzsnek még más feltételeknek is eleget kell tenniük. Az egyik legfontosabb feltétel, hogy a sejtmembránokon található neuraminsavakhoz képes-e kötődni a haemagglutinin. A különböző fajok sejthártyáján ugyanis eltérő arányban vannak jelen a neuraminsavakat a szomszédos cukor komponenshez kapcsoló glikozidos kötések (2-4, 2-6, 3-5 stb). A madarak vírusai ezértképesek csak óriási multiplicitás mellett emberi fertőzést okozni. Ezért olyan ritka az influenza altípusok által okozott zoonózis amelyek közül az elmúlt 6 évben a H5N1, H3N7, H7N7 és H9N2 fordult elő. Egy egy betegre sokezer tünetmentes fertőzés esik. Az emberről emberre történő terjedést is az akadályozza meg, hogy a fertőzött egyénben keletkező vírus mennyiség egyszerüen kevés egy másikember megfertőzéséhez.

A neuraminsavak glikozidos kötései a vírusdiagnosztikát is befolyásolják. 2003 óta egész Európában nem tenyésztettek ki embrionált tyúktojásban betegből influenza vírust (H1N1 és H3N2), mert a haemagglutininek csak a 2-6 glikozidos kötésekkel kapcsolódó neuraminsavakhoz tudnak kötődni. Ez pedig csak az MDCK szövettenyészet sejtjein van jelen (Allan Hay, személyes közlés).

2. ábra. A H3N2 mutációinak száma (A) és az epitópok változásának (B) a progressziója 34 év alatt (Terry Jones)

Ennek a fő oka az, hogy a vírusantigének az immunszelekció miatt folyamatos változásokon esnek át. Ezeket az immunszelekció miatt bekövetkező mutációkat „antigén drift”-nek antigén eltolódásnak nevezik. Ez valamennyi madárinfluenza vírusban is folyamatosan bekövetkezik, vizsgálatot azonban csak a H3N2 vírus esetében végeztek (Terry Jones, személyes közlés).

Az immunszelekció fontosságát mutatja, hogy 1968 és 1970 között, - a Hong Kong járvány első három hulláma során nem változott a vírus, hiszen mindenki fogékony volt iránta. A szelekciós nyomás a 4. hullám során érvényesült először, számos mutáns szelektálódott ki az ellenanyagok hatására, de az antigenitás még 1971-ben is változatlan maradt (2. ábra).

Ezután folyamatosan, lineárisan, nőtt a mutációk száma. Az epitopok megváltozása azonban lépcsőzetesen következett be. Minden lépcsőszerű antigén változás miatt több vakcinát kellett termelnie a gyáraknak. Szinte alig volt olyan két év, hogy azonos vírustörzsekből lehetett a vakcinát megtermelni.

A „mock up” vakcina és a PPP azaz a public private partneship a vakcinatermelők és a civil társadalom között

Az Európai Bizottság és a WHO a CDC-vel és a NATO-val egyetértésben (3, 5) arra a következtetésre jutott, hogy olyan sok megválaszolatlan kérdés létezik a majdani pandémiás influenza vírussal kapcsolatban, hogy ezeket kísérleti rendszerben meg kell próbálni kivizsgálni.
Lehetséges-e majd embrionált tyúktojásban termelni a pandémiás vírust? (Hiszen az utóbbi években csak MDCK szövettenyészetben lehetett kitenyészteni az új variánsokat).
Tavasszal, vagy összel kezd-e majd az új pandémiás vírustörzs embereken szaporodni? Ha tavasszal, akkor 1968-hoz hasonlóan a járvány a Déli_Féltekén fog kezdődni és az Északi-Féltekén lesz idő 3 hónapig védőoltást termelni).

Az elmúlt 40 év vakcináit csupa olyan ember beoltására használták, akiknek voltak immunológiai emlékei az előző járványokat okozó influenza altípusok következtében.

A „mock up” vakcina készítésének egyik oka, hogy meg lehessen vizsgálni, vajon a vadonat új pandémiás vírus ellen képes-e az immunrendszer egyetlen védőoltás után védettséget kiváltani. Kell-e esetleg két védőoltás a megelőző immunitás kiváltásához?

Mennyi időbe telik az új pandémiás vírus megfelelő genetikai módosításához, ami alkalmassá teszi azt a vakcina termeléshez?
Ki kell dolgozni az új pandémiás vírustörzs gyári termeléséhez szükséges feltételek jegyzőkönyvezéséhez, minőség-ellenőrzéséhez valamint a hatékonyság laboratóriumi ellenőrzéséhez.
Nem kevésbé fontos a „mock up” vakcina forgalomba hozatalához szükséges hatósági folyamatok kipróbálása, mert mindezek a műveletek a „próbavakcina” készítése során hónapokkal megrövidíthetik a katasztrófa helyzetben készített majdani pandémiás influenza védőoltás alkalmazásának a lehetőségét ill. megkezdését.

Mit tehet a megelőző orvostudomány az influenza világjárvány veszélyeinek a csökkentésére az inter-pandémiás időszakban?

A jelenleg évente megjelenő influenza járványok ellen rendszeres védőoltásban kell részesíteni azokat a dolgozókat, akik találkozhatnak munkahelyükön a madár influenza vírusokkal. Ez történik jelenleg a Duna Deltában, mert ez csökkenti az új világjárványt okozó influenza reasszortáns kialakulásának a veszélyét.

Az influenza járvány során megfigyelt halálozás fele a Streptococcus pneumoniae fertőzések által létrehozott tüdőgyulladások miatt következik be. A két évnél fiatalabb gyermekeket ezért adjuvált pneumococcus vakcinával kell védőoltásban részesíteni. Az idősebb, rizikó csoportba tartozó egyéneket pedig a 23 pneumococcus típus polisaccharidát tartalmazó védőoltással kell beoltani. Ezeknek a védőoltásoknak a hatása ugyanis 5-10 évig tart. Ami akkor is csökkenti a pandémiás halálozást, ha az csak évek múlva következik be.

Végül jelenleg rendelkezésre állnak a neuraminidáze gátló gyógyszerek, amelyeknek a lejárati ideje több év is lehet (zanamivir és oseltamivir). Ezeknek a feliratása és otthoni tárolása felkészülést jelenthet a majdani influenza világjárványra. A kockázati csoportokba tartozó családtagok számára ezek a gyógyszerek életmentőek lehetnek.

További aktualitások a témával kapcsolatban

Irodalom jegyzék

  1. Lomniczi Béla: Magyar Állatorvosok Lapja, 2004 február.
  2. Orvosi Molekuláris Virológia (Szerk. Berencsi György), Convention Budapest Kft., Budapest, 2005
  3. Strengthening influenza pandemic preparedness through civil-military cooperation (Szerk. J. Neville, O.I.Kiselev), IOS Press, NATO Science Series, Vol. 360., 2005
  4. R.H. Major: A világ legnagyobb járványai. Laude Kiadó, 1963
  5. Emerging biological threat. (Szerk. Gy. Berencsi, Akbar Khan), IOS Press, NATO Science Series, 2005